El 15 de marzo de 1921 se constituye en Mandello del Lario la "Sociedad Anónima Moto Guzzi", que tenía por objeto "La fabricación y la venta de motocicletas y cualquier actividad relacionada o unida a la industria metalmecánica". Son socios de la empresa Emanuele Vittorio Parodi, conocido armador genovés, el hijo Giorgio y el amigo Carlo Guzzi, su ex compañero de armas en la Aeronáutica Militar y apasionado de las motos.
Como cualquier apasionado, Carlo Guzzi no encuentra la moto ideal, y decide construírsela sólo. El panorama del sector en aquella época es poco más que pionero. Sólo poner en movimiento una de las primeras dos ruedas es una empresa, y los pilotos lubrican el motor con una bomba manual, con resultados devastadores para la ropa, que se daña también con la cadena de transmisión descubierta. Ir en moto es un acto de heroísmo, y la lista de las piezas de recambio a llevar consigo en los viajes comprende prácticamente todas las piezas.
El primer prototipo es realizado en 1919, en el taller de Mandello del Lario, con la ayuda del herrero Giorgio Ripamonti: denominada G.P. (Moto Guzzi-Parodi), con las iniciales de los dos socios, es una monocilíndrica de 500 cc, con distribución por varillas de levas en cabeza de cuatro válvulas. La potencia suministrada es de 12 CV, la velocidad máxima de 100 Km./h. Un modelo que aprovecha numerosas ideas de la técnica de construcción de motores de la aviación, bien conocida por el proyectista.
Ya revolucionaria y claramente por delante en aquella época, la G.P. necesita algunas modificaciones antes de encontrar la versión definitiva, sobre todo por los costes excesivos de producción. Se abandona la marca G.P. que se podía confundir con las iniciales de Giorgio Parodi, y nace la denominación "Moto Guzzi", junto a un icono contemporáneo, el águila de alas desplegadas, elegida como logo para rememorar al piloto Giovanni Ravelli, que iba a ser el tercer socio, antes de perder la vida en un accidente aéreo.
Nace así, en 1921, la Normale, el primer modelo comercializado, con 8 CV de potencia, una velocidad máxima de 80 Km./h y un recorrido de 30 Km. con un litro. Primera en el mundo, la Normale monta un caballete central, solución que será adoptada seguidamente por todos los demás Constructores.
En los albores del siglo no existen las sofisticadas campañas publicitarias de hoy, y el único modo de dar a conocer las prestaciones de las motos es inscribirlas en una carrera.
Es el estreno sobre las pistas de competición, otra fecha histórica, un acontecimiento que en el curso del tiempo llevará a la casa Mandello del Lario al panorama internacional. La competición es el Raid Norte-Sur, sobre el extenuante recorrido Milán-Nápoles. Participan dos Moto Guzzi, y que consiguen una clasificación final destacada porque concluyen en el vigésimo y vigésimo segundo puesto. Pero la cita con la victoria está sólo aplazada. Pasados sólo treinta días, el 25 de septiembre de 1921, la Moto Guzzi conquista la primera corona de laurel, ganando la Targa Florio con Gino Finzi. Se inaugura una serie impresionante de éxitos, que durarán ininterrumpidamente hasta 1957: en el riquísimo palmarés de Moto Guzzi, en su retirada de las competiciones, figurarán entre otros 14 títulos mundiales de velocidad y 11 Tourist Trophy.
Las primeras victorias hacen de caja de resonancia, y aumentan las solicitudes. En 1921 se construyen 17 motos del modelo "Normale", al precio de 8.500 liras. La producción pasa de artesanal a industrial, y se construye un establecimiento de un área de 300 metros cuadrados en la que trabajan 17 obreros.
Desde este momento, el crecimiento es constante. En 1923 la marca es conocida y admirada en todas partes, y el 7 de septiembre de 1924 Guido Mentasi triunfa con la C4V (una evolución del prototipo original), sacando distancias a todos los adversarios internacionales. La Moto Guzzi gana el Campeonato de Europa.
El impacto en las ventas lleva a la ampliación de las instalaciones productivas, y en el año 1924 de las puertas de la fábrica de Mandello del Lario salen 713 motos, el doble que el año anterior. La expansión asume un ritmo frenético. En 1925 se superan los 300 empleados, y las motos producidas son más de 1.200. En 1927 se construyen 10 vehículos al día, en 1929 el capital alcanza las 4.500.000 de liras y se realizan aproximadamente 2.500 unidades.
En 1928 nace la primera Gran Turismo de la historia de la motocicleta: se fabrica la Moto Guzzi G.T., una moto dotada de bastidor elástico gracias a la suspensión trasera. La moto tomará el nombre de Norge del raid en el Círculo Polar Ártico que el hermano de Carlo Guzzi, Giuseppe, efectúa en los meses sucesivos. En 1934 la Moto Guzzi es la más importante fábrica italiana de motocicletas. La dedicación y la pasión de quienes trabajan en Mandello del Lario se demuestra a través de un significativo detalle: los que construyen los motores, montados a mano con un cuidado todavía artesanal, los firman.
Las conquistas en las competiciones viajan al mismo paso que las innovaciones tecnológicas. En el triunfal Tourist Trophy de 1935, primera victoria no inglesa desde hacía 24 años, la Moto Guzzi de Stanley Woods emplea la suspensión trasera, y enseguida el bastidor elástico se difunde entre todas las motos de competición. Las motos son la monocilíndrica de 250 cc y la bicilíndrica de 500 cc, con el inédito motor en V de 120s capaz de superar los 200 Km./h, y de dominar los circuitos de todo el mundo durante casi veinte años.
El "rojo Moto Guzzi", color de los vehículos de competición, entra en el corazón de todos los apasionados, y se convertirá en una característica distintiva también de la producción de serie.
Historia y leyenda se mezclan en las empresas de pilotos legendarios como Tenni, el ya citado Woods, seguidos por Ruffo, Lorenzetti, Lomas y Andersson.
Los años treinta ven la presentación de los modelos P 175 y P 250, progenitores de una entera dinastía, con las versiones P.E., P.L., Egretta y Ardetta.